腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）具有促進(jìn)神經(jīng)元存活的能力，這對(duì)閉合性顱腦損傷（CHI）后的神經(jīng)功能恢復(fù)至關(guān)重要。課題組之前的研究報(bào)道，腦內(nèi)移植誘導(dǎo)的神經(jīng)干細(xì)胞（iNSCs）可上調(diào)BDNF水平，從而在CHI受損的大腦中發(fā)揮神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用。本研究旨在闡明iNSCs中BDNF上調(diào)的機(jī)制。

課題組進(jìn)行了iNSC與脂多糖（LPS）激活的小膠質(zhì)細(xì)胞共培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)、iNSC移植、功能喪失研究、形態(tài)學(xué)和分子生物學(xué)分析，以揭示iNSCs中BDNF過(guò)表達(dá)的機(jī)制。

結(jié)果表明，與LPS激活的小膠質(zhì)細(xì)胞共培養(yǎng)可上調(diào)iNSCs中BDNF以及Bdnf外顯子I和IV的表達(dá)水平。值得注意的是，AKT抑制可抵消與LPS激活的小膠質(zhì)細(xì)胞共培養(yǎng)的影響，該影響會(huì)降低iNSCs中Bdnf啟動(dòng)子IV處的增強(qiáng)子同源物2（EZH2）和H3K27三甲基化（H3K27me3）水平，但增加EZH2磷酸化和BDNF表達(dá)。此外，阻斷AKT可抵消與LPS激活的小膠質(zhì)細(xì)胞共培養(yǎng)的影響，該影響會(huì)增加iNSCs中Bdnf啟動(dòng)子I和IV處的環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（CREB）水平，以及CREB磷酸化和BDNF表達(dá)。進(jìn)一步地，在移植的iNSCs中阻斷AKT活性可降低CHI小鼠受損皮層中的BDNF表達(dá)。

簡(jiǎn)而言之，研究表明AKT信號(hào)傳導(dǎo)可能調(diào)節(jié)iNSCs中BDNF的表達(dá)。AKT的激活可通過(guò)滅活EZH2以及降低Bdnf啟動(dòng)子IV處的EZH2和H3K27me3水平來(lái)上調(diào)BDNF表達(dá)，同時(shí)激活CREB以及增加Bdnf啟動(dòng)子I和IV處的CREB水平